HE4: valori normali e che cosa significano i valori alti

Che cosa mostra l’esame HE4

L’HE4 (proteina 4 dell’epididimo umano) è una piccola glicoproteina, codificata dal gene WFDC2, che i tessuti sani delle vie respiratorie e dell’apparato riproduttivo producono in quantità minime, ma che molti tumori ovarici epiteliali producono in eccesso. Il suo livello nel sangue, in pmol/L, riflette quanta parte di questa proteina associata ai tumori è in circolo. StatPearls osserva che l’HE4 è rilevabile nel tessuto del tumore ovarico con una specificità intorno al 96%, motivo per cui è diventata un marcatore standard per valutare una massa ovarica (annessiale) e per seguire le donne già trattate per questa malattia.

Il suo ruolo è diverso da quello del marcatore con cui viene quasi sempre richiesta. Il CA-125 aumenta nella maggior parte dei tumori ovarici avanzati, ma cresce anche con la mestruazione, l’endometriosi, i fibromi, un’infezione pelvica e la gravidanza, perciò da solo produce molti falsi allarmi. L’HE4 è molto meno influenzata da queste condizioni benigne, il che le conferisce una specificità più alta – e poiché da un quinto a un terzo dei tumori ovarici non aumenta il CA-125, l’HE4 può segnalare una malattia che il marcatore più vecchio non rileva. I due si combinano, insieme allo stato menopausale, nel punteggio ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) per classificare una donna con una massa pelvica in un gruppo a rischio più alto o più basso.

L’HE4, però, non è un test di screening. Il National Cancer Institute statunitense la elenca tra i marcatori usati per pianificare il trattamento, valutare la progressione e sorvegliare le recidive – non per scoprire un tumore nelle donne sane.

Valori normali dell’HE4

L’HE4 si esprime in pmol/L (a volte scritto pM; le due unità sono identiche). A differenza di molti esami del sangue, non ha un’unità convenzionale distinta da quella SI – la pmol/L si usa in tutto il mondo – perciò i referti statunitensi ed europei indicano lo stesso numero. A spostare il punto di riferimento sono lo stato menopausale e l’età, poiché l’HE4 aumenta naturalmente con l’avanzare dell’età.

Questi sono i valori soglia più usati, ma dipendono dal dosaggio (le piattaforme EIA, ECLIA e CMIA differiscono) e nessun intervallo unico va bene per ogni popolazione. L’HE4 si legge soprattutto attraverso il punteggio ROMA più che come numero isolato: un risultato superiore alla soglia ROMA del laboratorio indica un rischio più alto di tumore ovarico epiteliale e comporta l’invio allo specialista. Gli intervalli di riferimento dipendono dal laboratorio, dal sesso, dall’età e dallo stato menopausale: valuti sempre il Suo risultato in base al Suo referto.

Perché l’HE4 è alta

Per un marcatore tumorale, il valore alto è la direzione che conta. Un’HE4 elevata è un segnale da approfondire, mai una diagnosi di per sé. Le cause, indicativamente in ordine di frequenza:

• Le cause non tumorali sono frequenti. La ridotta funzione renale è la principale causa benigna: l’HE4 viene eliminata dai reni, perciò aumenta gradualmente man mano che l’eGFR cala, motivo per cui la creatinina si controlla in parallelo. Anche l’età avanzata e il fumo la fanno salire.
• Il tumore ovarico epiteliale, soprattutto i sottotipi sieroso ed endometrioide: il motivo per cui l’esame esiste; nelle fasi iniziali l’HE4 spesso aumenta prima del CA-125.
• Il tumore dell’endometrio (dell’utero), in cui l’HE4 è spesso elevata.
• Altri tumori maligni: soprattutto l’adenocarcinoma del polmone e, meno spesso, i tumori della mammella, del pancreas e dell’apparato digerente.
• Malattie benigne del polmone, del fegato o del cuore: la fibrosi polmonare, la cirrosi e lo scompenso cardiaco possono aumentarla in modo modesto, poiché l’HE4 riflette anche la fibrosi.

Quando è urgente? Una massa pelvica con un’HE4 alta, un CA-125 elevato e un punteggio ROMA superiore alla soglia del laboratorio richiede un rapido invio a un’équipe di oncologia ginecologica. In una donna già trattata per un tumore ovarico, un andamento dell’HE4 in aumento può essere il primo segno di recidiva e deve arrivare rapidamente al suo oncologo.

Perché l’HE4 è bassa

Un’HE4 bassa o normale è il risultato atteso e rassicurante: nessuna malattia la abbassa in modo anomalo, perciò un valore basso non è di per sé un problema. Ciò che conta è che cosa un valore normale esclude e che cosa non esclude.

Un’HE4 normale non esclude un tumore ovarico. I carcinomi ovarici mucinosi e i tumori germinali spesso secernono poca o nessuna HE4, perciò il marcatore può risultare normale in presenza di un tumore. È proprio per questo che l’HE4 non si usa mai da sola: si abbina al CA-125 e, quando si sospetta un tumore mucinoso o dell’apparato digerente, al CEA e al CA 19-9; nelle donne più giovani con una massa ovarica si aggiunge l’AFP per individuare i tumori germinali. Un’HE4 normale in presenza di sintomi preoccupanti o di una massa sospetta richiede comunque una valutazione specialistica.

Che cosa controllare insieme all’HE4

L’HE4 non si interpreta quasi mai da sola. Si richiede insieme a:

• CA-125 – il marcatore che l’accompagna; si combina con l’HE4 e lo stato menopausale nel punteggio ROMA.
• CEA – utile quando si sospetta un tumore ovarico mucinoso o un tumore primario dell’apparato digerente.
• CA 19-9 – elevato nei tumori ovarici mucinosi e nei tumori del pancreas e dell’apparato digerente che l’HE4 può non cogliere.
• AFP – si aggiunge nelle donne più giovani per individuare i tumori germinali dell’ovaio.
• CA 15-3 – da considerare se nella diagnosi differenziale rientra un tumore della mammella.
• creatinina – funzione renale; un eGFR basso aumenta l’HE4 anche in assenza di un tumore.

Che cosa fare in caso di risultato alterato

1. Non si allarmi e non faccia autodiagnosi. Una singola HE4 elevata non è la prova di un tumore: anche la malattia renale, il fumo e l’età la aumentano.
2. La interpreti nel contesto. L’HE4 si legge insieme al CA-125, allo stato menopausale (il punteggio ROMA) e a un’ecografia pelvica – non come numero a sé stante – e il medico valuta prima la funzione renale e il fumo. MedlinePlus fa la stessa osservazione per il CA-125: nella maggior parte dei casi, un valore elevato in donne per il resto in salute non è un tumore.
3. Si rivolga al medico giusto. Cominci dal Suo medico di base o dal ginecologo. Se una massa appare sospetta o il punteggio di rischio è alto, NICE raccomanda l’invio a un’équipe specializzata nei tumori ginecologici: i risultati sono migliori quando a guidare le cure è un oncologo ginecologico.
4. Durante il monitoraggio dopo il trattamento di un tumore ovarico, un andamento in aumento su più esami conta più di qualsiasi singolo valore; è l’équipe oncologica a decidere i passi successivi.
5. Ricordi che non è uno strumento di screening. L’USPSTF sconsiglia lo screening del tumore ovarico nelle donne a rischio medio, perché non riduce la mortalità e porta a interventi chirurgici non necessari.

Mini-FAQ

L’HE4 è un test di screening per il tumore ovarico?

No. L’HE4 non è approvata per lo screening delle donne sane e l’USPSTF sconsiglia lo screening del tumore ovarico nelle donne a rischio medio. Si usa per valutare una massa pelvica già nota – insieme al CA-125 nel punteggio ROMA – e per monitorare le donne già trattate per questa malattia.

Qual è un valore normale di HE4?

La maggior parte dei laboratori usa valori inferiori a circa 70 pmol/L prima della menopausa e inferiori a circa 140 pmol/L dopo la menopausa, ma i valori soglia dipendono dal dosaggio. L’HE4 aumenta anche con l’età e con la ridotta funzione renale, perciò i risultati si valutano in base all’intervallo del proprio laboratorio.

Che cosa significa un’HE4 alta?

Un’HE4 elevata è un segnale da approfondire, non una diagnosi. Desta maggiore preoccupazione in presenza di una massa pelvica e di un punteggio ROMA alto, ma anche la malattia renale, il fumo, l’età avanzata e alcuni tumori del polmone e di altri organi possono aumentarla.

L’HE4 può essere normale se ho un tumore ovarico?

Sì. I tumori ovarici mucinosi e germinali spesso non aumentano l’HE4, perciò un risultato normale non può escludere un tumore. Per questo si abbina al CA-125 e, quando serve, al CEA, al CA 19-9 o all’AFP.

In che cosa l’HE4 è diversa dal CA-125?

Entrambi sono marcatori del tumore ovarico, ma l’HE4 viene aumentata meno spesso da condizioni benigne come l’endometriosi, il che la rende più specifica. Combinare i due nel punteggio ROMA funziona meglio che usare un solo marcatore.